核酸药物化学修饰和递送的重要性

1，核酸药物的化学修饰

（1）、糖的化学修饰

在核酸药物开发早期，很多核酸化合物在体外展现出很好的生物活性，但是体内活性大大降低或者完全丧失。其主要原因是未修饰的核酸在体内很容易被酶或其他内源性物质分解。糖的化学修饰主要包括糖的2位羟基（2’-OH）修饰成甲氧基（2’-OMe），氟（F）或者（2’-MOE）。这些修饰能成功地增加活性及选择性和降低脱靶效应，减少副作用。

（2）、磷酸骨架修饰

磷酸骨架最常用的化学修饰是硫代磷酸，即将核苷酸中磷酸骨架中的一个氧用硫进行替代（PS改造），PS改造可以抵抗核酸酶的降解，增强核酸药物与血浆蛋白的结合能力，降低肾脏清除速率，提高半衰期。

（3）、核糖五元环改造

对核糖的五元环进行改造被称为第三代的化学修饰，包括桥联核酸锁核酸BNAs、肽核酸PNA、磷酰二胺吗啉代寡核苷酸PMO，这些改造可以进一步增强核酸药物对核酸酶的抵抗、提高亲和力和特异性等。

2，核酸药物的递送与给药

仅依靠化学修饰的核酸药物在血液循环中还是容易被迅速降解、不易于在靶组织中积累、且不易有效地穿过靶细胞膜到达位于细胞质中的作用位点。因此需要借助递送系统的力量，而递送系统技术是保证核酸药物的有效性和安全性的关键，其在保护RNA结构、增强靶向能力、降低给药剂量和降低毒副作用等方面起重要作用。

从已上市药物情况来看，在GalNAc共轭连接递送系统凭借其针对肝部优异的靶向性能，在小核酸药物中占据主导地位；mRNA递送系统包括脂质体、纳米脂质体，脂质复合体、多聚体、脂质纳米颗粒，以及外泌体。其中，脂质纳米颗粒则是mRNA药物中最常见的递送系统。而外泌体被认为最具有潜力去解决小核酸药物在体内递送瓶颈，因为外泌体具有更低的免疫原性和毒性，更好的跨细胞和组织屏障能力，以及实现更高效的细胞传递的潜力。